《自然》撰文探究微生物群落研究未來走勢

科學(xué)史上不乏令人興奮的重大發(fā)現(xiàn)，但是在將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域之前，必須經(jīng)過數(shù)年的謹(jǐn)慎觀察。

在電子顯微鏡下顯示的人體排泄物細(xì)菌。
圖片來源：SPL

科學(xué)家一直在探究人體內(nèi)的微生物群落對健康和疾病的影響，現(xiàn)在該領(lǐng)域的研究正在從一知半解向全面、普適化方向發(fā)展。過去5年來，研究者的主攻方向是寄居在人體中的微生物對多種疾病的影響，例如糖尿病、癌癥及自閉癥。

隨著研究的推進(jìn)，公眾對微生物菌落的熱情也在升溫，《紐約時(shí)報(bào)》就曾以“我們是細(xì)菌”為標(biāo)題予以宣傳。一些科學(xué)家斷定：抗生素會使得寄居在人體中的微生物大量死亡，進(jìn)而可能導(dǎo)致人類死亡?？蒲泄踞槍ε判刮飿颖具M(jìn)行分析，鑒別其中的微生物物種，為客戶提供具有啟發(fā)性的信息。不過，不同科研公司針對同一份樣本的分析結(jié)果卻大相徑庭。研究者提出，關(guān)注度更高的糞便移植療法可以治療糖尿病和老年癡呆癥等疾病。網(wǎng)絡(luò)上的討論也愈演愈烈，但是研究者必須告誡患者不要擅自嘗試這些尚處于試驗(yàn)階段的治療方法。

微生物菌落研究本身的風(fēng)險(xiǎn)在其優(yōu)勢面前不值一提。美國加州大學(xué)戴維斯分校微生物學(xué)家Jonathan Eisen因推動微生物菌落研究而獲獎(jiǎng)，他認(rèn)為值得研究的微生物物種數(shù)不勝數(shù)。

之前的研究一直蹣跚前進(jìn)，直到科技的發(fā)展使得研究者能夠探究蛋白質(zhì)、代謝物、基因變異以及一些特殊的基因活動，這些基因活動能夠在分子狀態(tài)和人體健康狀況之間建立一座橋梁。但研究者艱辛的科研努力在早期階段受到了打擊，大多數(shù)研究者推斷的聯(lián)系要么是不存在的，要么就是比想象中復(fù)雜得多。

科學(xué)史上不乏令人興奮的重大發(fā)現(xiàn)，但是在將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域之前，必須經(jīng)過數(shù)年的謹(jǐn)慎觀察。此外，對微生物菌落的熱忱已經(jīng)不再局限在科研領(lǐng)域，媒體、科研資助機(jī)構(gòu)和公眾都對此事十分關(guān)心。正因?yàn)榇?，蓬勃發(fā)展的微生物菌落研究需要設(shè)立標(biāo)準(zhǔn)，對研究者給予指導(dǎo)。

關(guān)鍵問題

《自然》雜志日前撰文，探討了所有開展或評估微生物菌落項(xiàng)目的研究者應(yīng)當(dāng)仔細(xì)思考的5個(gè)問題。

1.實(shí)驗(yàn)?zāi)芊耔b定微生物菌落之間的區(qū)別？

研究者能夠通過分類的方法描述不同的微生物菌落，例如品種和基因。但是，絕大多數(shù)的分類工作都是分析微生物的16SrRNA（RNA的一個(gè)亞基），這種RNA是一種古老的基因，可變化性極低，因此具有很高的辨識性。但基于這種基因的分析只能給研究者一個(gè)大概的范圍，例如與肥胖有關(guān)的微生物菌落被分為不同的類別，其中含有多種微生物種類。如果將同樣的評判標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用到動物界，那么一個(gè)裝有100只鳥和25只蝸牛的籠子與一個(gè)裝有8條魚和2只烏賊的魚缸是一回事，因?yàn)榛\子和魚缸中脊椎動物和軟體動物的比例都是4：1。然而即便是同一個(gè)微生物物種，種群之間的基因區(qū)別也很大。

現(xiàn)代科技使得研究者能夠更好地區(qū)分不同的微生物物種，人們可以在一份樣本中同時(shí)研究多種基因，這使得繪制描述生物化學(xué)反應(yīng)的“代謝網(wǎng)絡(luò)圖”成為可能。通過此類分析，研究者能夠鑒定基因的組成以及這些基因組合在一起對人體健康狀況的影響。但是，想要弄清個(gè)別基因?qū)θ梭w健康狀況的影響是一件很困難的事，除非研究者能夠弄清微生物菌落中每一個(gè)物種的特征。

以單獨(dú)的細(xì)菌種類為例，研究者已經(jīng)證明：通過接種疫苗，30%已知的肺炎球菌已經(jīng)被徹底消滅。但這有一個(gè)前提條件，即研究者很清楚要對付的是哪種基因，并通過疫苗實(shí)現(xiàn)目的。而如果研究者不知道要針對哪種微生物，那么他們就很難將相互聯(lián)系密切且共同發(fā)揮作用的不同微生物區(qū)別開，也不能從中提取出重要的微生物物種。此外，基因組既含有對研究有用的線索也含有可能誤導(dǎo)研究的信息，例如“假設(shè)蛋白質(zhì)”以及那些研究者目前無法理解的基因，不過他們卻可以利用這些信息分別不同代謝網(wǎng)絡(luò)的功能。

人們需要從多種共同作用的基因中找到單獨(dú)測序的方法。研究者必須牢記一點(diǎn)：表面上看極為相似的東西實(shí)際上可能具備完全不同的作用機(jī)理。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示的是一種因果聯(lián)系還是一種相關(guān)性？

當(dāng)特定的微生物菌落被證明與某種疾病有關(guān)時(shí)，另一個(gè)問題就會浮現(xiàn)：這種聯(lián)系是因果聯(lián)系還是相關(guān)性。有時(shí)，一種被認(rèn)為與特定疾病有關(guān)的細(xì)菌實(shí)際上只是“局外人”。

一篇于2012年發(fā)表的論文將生活在敬老院的老人體內(nèi)的微生物菌落與社區(qū)老人體內(nèi)的微生物菌落相對比，發(fā)現(xiàn)兩者的構(gòu)成極為不同，而且與身體虛弱關(guān)聯(lián)很大。研究者在考慮了諸多有關(guān)因素之后提出，微生物菌落與老人虛弱無力之間存在因果聯(lián)系，即飲食結(jié)構(gòu)會改變體內(nèi)的微生物菌落構(gòu)成，進(jìn)而對身體健康造成影響。這種解釋雖然與數(shù)據(jù)相吻合，但卻無法反過來推測：身體健康狀況的改變能否對體內(nèi)微生物菌落的構(gòu)成造成影響，研究者沒有探究這一點(diǎn)。實(shí)際上，身體虛弱的人的免疫系統(tǒng)可能較弱，且消化能力可能也存在問題，這些因素能改變微生物菌落的構(gòu)成，這篇論文的問題很具有代表性。

3.微生物菌落的作用機(jī)理是什么？

科學(xué)家都明白一個(gè)道理，相關(guān)性不代表一種因果關(guān)系，但如果兩樣事物是相互關(guān)聯(lián)的，那么至少具有一定的因果關(guān)系，只是不知道這種因果聯(lián)系的程度有多高。所以，研究者必須通過實(shí)驗(yàn)將微生物菌落的作用機(jī)理梳理出來。

在過去3到4年里，微生物菌落研究已經(jīng)從之前的一口氣鑒別許多無法培育的微生物發(fā)展到了解特定微生物的特殊屬性?，F(xiàn)在，研究者可以設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)精確確定某一微生物菌落內(nèi)各個(gè)部分的功能，例如可以通過打亂原有的微生物菌落，從中提取特定細(xì)菌，或通過細(xì)胞培養(yǎng)芯片模擬整個(gè)器官的運(yùn)動和機(jī)理，從而精確研究特定微生物菌落的作用機(jī)理。如果研究者希望弄清微生物菌落是否能夠影響人體健康及其作用機(jī)理，簡化研究方法是必不可少的。

4.實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果能否反映現(xiàn)實(shí)問題？

即便微生物菌落在實(shí)驗(yàn)中獲得了一定進(jìn)展，但這并不意味著此類科研結(jié)果就能夠適用到人類身上。

許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了腸道菌群與肥胖的關(guān)系，一些研究證明腸道菌群與體重的增加存在相互聯(lián)系。為了確認(rèn)這種聯(lián)系屬于因果聯(lián)系還是相關(guān)性，研究從人類雙胞胎身上（一胖一瘦）提取了腸道菌落樣本，并將這些樣本植入老鼠體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)：原先肥胖的老鼠在植入從瘦者身上提取的腸道菌落樣本之后，體重開始下降，但前提條件是該老鼠的飲食中沒有高脂肪食物，而如果單單控制老鼠的飲食則沒有減肥效果。盡管對照實(shí)驗(yàn)表明微生物菌落對人類健康有重大影響，但實(shí)驗(yàn)也有弊端：在此次飲食實(shí)驗(yàn)中，微生物菌落必須與其他因素結(jié)合在一起才能發(fā)揮作用。

微生物菌落研究通常依賴于實(shí)驗(yàn)室條件下不攜帶任何細(xì)菌的老鼠，這些老鼠能夠讓研究者很好地研究特定細(xì)菌的作用。但它們卻不能反映老鼠在自然界的真實(shí)情況，而且由于身上不攜帶任何微生物菌落，這些老鼠的身體狀況通常很差。因此，在這種條件下得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能無法適用在攜帶大量微生物菌落的野生老鼠身上。此外，老鼠和人類身上的微生物菌落存在差異，因此實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能不具有普適性。

5.結(jié)果有沒有其他的解釋？

雖然人們非常有理由相信，細(xì)菌對身體健康有舉足輕重的影響，但還有許多其他因素也對身體健康非常重要，例如早先實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明的飲食結(jié)構(gòu)。當(dāng)某一項(xiàng)研究將某種特定微生物菌落與一種疾病聯(lián)系在一起時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)反復(fù)思考和對比——還有沒有其他因素也與該疾病有關(guān)。

必須指出的是，對微生物菌落研究的熱枕有一定危險(xiǎn)性，因?yàn)閭€(gè)人可能在認(rèn)識不足的情況下作出錯(cuò)誤的決定，而科研單位也必須不斷開發(fā)最新的實(shí)驗(yàn)手段驗(yàn)證假設(shè)的正確性，并對研究結(jié)果予以評估?？蒲匈Y助機(jī)構(gòu)必須首先確保不會受到大環(huán)境的影響，不帶感情因素地審查科學(xué)家提交的研究數(shù)據(jù)。媒體官員應(yīng)停止繼續(xù)夸大微生物菌落研究的成果，記者也應(yīng)當(dāng)具有判斷力，批判性地看待研究者的進(jìn)展。科學(xué)家必須頂住壓力，踏實(shí)研究，絕對不可過快地將微生物菌落實(shí)驗(yàn)結(jié)果投入醫(yī)藥領(lǐng)域。（段歆涔）